通知公告 
7月27日，國家藥監局藥審中心連發(fā)三份指導文件，直指創(chuàng )新藥臨床試驗設計。
三份文件都以“以患者為中心”理念為指導，分別涉及藥物臨床試驗設計技術(shù)、藥物臨床試驗實(shí)施技術(shù)及藥物獲益-風(fēng)險評估技術(shù)。
其中對創(chuàng )新藥臨床研發(fā)影響******的莫過(guò)于臨床試驗中的對照藥選擇，文件指出：應選擇對于受試者******且可及的對照，避免將次優(yōu)治療作為對照。
這與2021年CDE發(fā)布的關(guān)于抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則異曲同工。不同的是，這次CDE不僅將這一原則的適用范圍從抗腫瘤藥物拓展到了所有創(chuàng )新藥。還在不少方面將標準再次提到新的高度。
比如文件補充：臨床試驗開(kāi)展過(guò)程中，一旦標準治療發(fā)生變化，就要及時(shí)告知受試者，并允許其退出試驗。這又對創(chuàng )新藥提出了更高的研發(fā)要求。
跟著(zhù)******走
2021年7月，CDE發(fā)布關(guān)于抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則。按照CDE方面建議，在抗癌新藥研發(fā)中，當有BSC(******支持治療)時(shí)，應優(yōu)選BSC作為對照，而非安慰劑，意味著(zhù)只有優(yōu)效的藥物才能被認可，加大了新藥研發(fā)難度。
這一規定落地后，資本市場(chǎng)當即給出利空反應，一眾創(chuàng )新藥企股價(jià)大跌，還連帶著(zhù)讓當年中國生物制藥領(lǐng)域投融資數量創(chuàng )下了五年來(lái)新低。
這次，CDE又發(fā)布了了新藥臨床試驗新規，而且標準上比照了此前的抗癌藥物規定。
CDE指出，由于公認的標準治療方案會(huì )不斷修訂，應隨時(shí)關(guān)注、預估其他治療，前瞻性地選擇對照組。這還不算完，在臨床試驗開(kāi)展過(guò)程中，一旦目標適應癥的標準治療發(fā)生變化，研究者也應立即告知受試者，并允許其退出試驗。
抗癌藥物臨床試驗周期可能會(huì )比較長(cháng)，而創(chuàng )新層出不窮，很可能臨床沒(méi)做完，新藥就已經(jīng)出現。此前，再鼎就吃過(guò)虧。
再鼎醫藥引進(jìn)的腫瘤電場(chǎng)療法臨床試驗達到主要終點(diǎn)，數據結果積極，還被安排在A(yíng)SCO口頭報告，本來(lái)以為可以大顯身手。結果很快被市場(chǎng)揪出其對照對象選擇的問(wèn)題。
再鼎的臨床試驗開(kāi)始于2016年，但在后續試驗期間，PD-1全面進(jìn)入市場(chǎng)，并在2018年替代傳統方案成為非小細胞肺癌的一線(xiàn)治療選擇。藥企沒(méi)有充分考慮這一變化，按照既有方案完成了試驗，這才引發(fā)市場(chǎng)懷疑：這一療效數據與PD-1單用到底孰優(yōu)孰劣？
這給新藥開(kāi)發(fā)提出新的考驗。廣州省人民醫院主任吳一龍就曾指出，臨床試驗設計者必須充分預期到五年之后會(huì )出現什么樣的情況，這樣設計的臨床試驗才有更高的臨床價(jià)值。只看眼前、不看未來(lái)，藥品可能會(huì )獲批上市，企業(yè)可能會(huì )得到一時(shí)的獲益，但上市之后同樣會(huì )碰到很多問(wèn)題，因為到時(shí)治療標準都變了。
CDE此次修改臨床試驗的規范，也是出于保障受試者治療權益的考慮。
強調患者體驗
除此之外，新規還提出另一相對新穎的理念，強調患者體驗數據在臨床試驗中的價(jià)值。
這意味著(zhù)在臨床試驗設計中，除了試驗藥物對生存時(shí)長(cháng)的客觀(guān)指標等，研究者應同時(shí)關(guān)注患者感受、功能狀態(tài)、生存狀態(tài)等體驗數據。
這點(diǎn)其實(shí)不難理解，藥物基于患者需求開(kāi)發(fā)，研究者不能把關(guān)注點(diǎn)放在自己認為重要的東西上，而要更多考慮患者的感受，讓患者有質(zhì)量地存活。
對此，CDE建議研究者采取臨床結局評估工具進(jìn)行評價(jià)。根據不同疾病，臨床結局評估工具有不同定位，文件對此給出了具體參考。
比如，有些疾病已經(jīng)建立實(shí)驗室檢查或其他客觀(guān)指標作為替代終點(diǎn)，那么臨床結局評估就可以發(fā)揮輔助作用，提供背景信息或支持性數據。尤其對于需要長(cháng)期服用的藥物，當同類(lèi)產(chǎn)品對客觀(guān)指標的改善相似時(shí)，比如生存獲益大差不差，臨床結局評估就可以提供更多依據。
但對于對患者功能、生存狀態(tài)影響較大的疾病，比如成人便秘型腸易激綜合征、嗜酸細胞性食管炎等，研究者可以直接將臨床結局評估作為主要終點(diǎn)，包括單一、復合或共同主要終點(diǎn)。
這也對創(chuàng )新藥臨床開(kāi)發(fā)提出新的要求：更多提高患者在臨床試驗中的參與度，納入更多患者體驗數據。
這一理念在國外已經(jīng)廣泛普及。曾有聚焦患者藥物開(kāi)發(fā)的非營(yíng)利性組織PFM分享：“以患者為中心”的臨床研究可以將招募率提升50%，并且能夠減少事故和失誤，節省約兩個(gè)月的開(kāi)發(fā)時(shí)間，新藥發(fā)布的成功率也能夠提升20%。
CDE在積極同國際接軌，本土藥企也要轉變理念、及時(shí)跟上。
